JORNAL DA INCONTINÊNCIA
URINÁRIA FEMININA


Artigos de Revisão
 
Tratamento Farmacológico para Bexiga Hiperativa
 
Gomes, C.M, de Carvalho, F.L., Hisano, M., Bruschini, H., Srougi, M.

Divisões de Clínica Urológica e de Cirurgia Plástica do Departamento de
Cirurgia
do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo


 
 

Introdução

A bexiga hiperativa é uma condição definida pela presença de urgência, associada ou não a incontinência, geralmente acompanhada de frequência e noctúria, de acordo com a Sociedade Internacional de Continência (ICS)1. Afeta aproximadamente um sexto da população europeia acima dos 40 anos, de maneira semelhante a homens (16%) e mulheres (16,9%)2;3, e tem uma prevalência de 17% nos Estados Unidos3;4. A incontinência está presente em um terço dos casos e sua prevalência aumenta com a idade. O custo do tratamento em cinco países europeus é avaliado em 4,2 bilhões de euros5.

Mecanismos fisiopatológicos

A contração vesical é mediada pela acetilcolina, neuro-mediador do sistema parassimpático e responsável pela estimulação dos receptores muscarínicos. Existem cinco subtipos de receptores muscarínicos : M1, M2, M3, M4 e M5; destes, os subtipos M2 e M3 são os principais encontrados na bexiga, numa razão de 3/1. Apesar da predominância vesical do subtipo M2, o receptor M3 é quem ativa diretamente a contração vesical6;7.
Apesar dos diversos avanços no conhecimento fisiológico da bexiga, a etiologia precisa da bexiga hiperativa ainda não é conhecida. Tradicionalmente as teorias que explicam a bexiga hiperativa sugerem uma base muscular ou neurológica6;8;9; recentemente, uma base urotelial mecano-sensitiva tem sido discutida na sua etiologia10.

Terapia farmacológica

O tratamento clínico farmacológico da bexiga hiperativa é a principal modalidade terapêutica, e a maioria das drogas disponíveis tem ação periférica. Os princípios do tratamento são aumentar a capacidade vesical de armazenamento, diminuindo assim a frequência e noctúria, e diminuir a urgência e os episódios de urge-incontinência.
Em associação ao tratamento medicamentoso, é importante realizar modificações no estilo de vida, entre elas: diminuir a ingesta hídrica, evitar alimentos ricos em água como frutas e vegetais à noite, evitar ingesta hídrica a partir de 4 horas antes de dormir, esvaziar a bexiga antes de sair ou dormir, parar de fumar e perder peso11.
A seguir, descrevemos os tipos de medicação existentes, dando maior ênfase àqueles comercialmente disponíveis.

ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

Anticolinérgicos (ou antagonistas muscarínicos) foram desenvolvidos para agir na principal via de controle da contração detrusora, onde a acetilcolina liberada dos nervos parassimpáticos ativa receptores muscarínicos. Como já foi dito anteriormente, os receptores M3 são mais específicos para contração, apesar da predominância vesical dos M2. Os antagonistas muscarínicos são: oxibutinina, tolterodina, darifenacina (estes disponíveis no Brasil); solifenacina, trospium e propiverina.
Apresentam nível de evidência 1 e receberam grau A de recomendação para o tratamento de bexiga hiperativa6;12. O tratamento farmacológico com antagonistas muscarínicos associa-se a uma redução de 40 a 70% dos episódios de urge-incontinência e uma redução significativa, mas de menor magnitude, em relação à frequência urinária. O problema com as medicações anticolinérgicas disponíveis são os efeitos colaterais, particularmente relacionadas com a secreção salivar e função intestinal, que muitas vezes são intensos o suficiente para levar o paciente a abandonar o tratamento. Um estudo demonstrou que apenas 18% dos pacientes permaneceu tomando anticolinérgicos por um período superior a 6 meses. A ativação de receptores M3 é responsável pela contração detrusora, mas também pela contração do músculo liso das glândulas salivares e do intestino. Embora em graus variáveis, de acordo com a droga utilizada, os potenciais efeitos colaterais das drogas antimuscarínicas incluem: redução na secreção salivar (boca seca), bloqueio da movimentação da musculatura ciliar gerando visão turva, tonturas e inibição do peristaltismo intestinal, gerando constipação. Os anti-muscarínicos são formalmente contra-indicados em pacientes com glaucoma de ângulo fechado e devem ser usados com cuidado em portadores de obstrução infravesical pela possibilidade de precipitarem retenção urinária. Outros efeitos centrais incluem tontura, perda de memória e sonolência, pela presença de receptores M1 no neocórtex, hipocampo e neostriatum.
Os principais fármacos com ação antimuscarínica são descritos á seguir:

Oxibutinina

Cloridrato de oxibutinina é uma amina terciária de ação mista, que associa um efeito espasmolítico e anti-muscarínico sobre a musculatura lisa, porém não específica aos receptores muscarínicos (M1 e M3). A biodisponibilidade pela via oral é de 10% devido à passagem pelo fígado e metabolização, transformando-a em N-desetiloxibutinina (N-DEO), portanto, seu efeito primário se deve ao efeito anticolinérgico e não a esta ação direta na musculatura lisa; sua meia-vida é de 2 a 3 horas13. Supõe-se que este metabólito seja o responsável pelos principais efeitos colaterais. A dose terapêutica é de 5 mg administrados 3 vezes ao dia (TABELA 1). Embora tenha eficácia comprovada no tratamento desta condição, a elevada incidência de efeitos colaterais leva muitos pacientes a abandonar precocemente o tratamento14. Atualmente também está disponível no mercado brasileiro, uma outra apresentação farmacêutica cuja biodisponibilidade de ação prolongada permite a administração única diária de 10 mg.
Na tentativa de se minimizar os efeitos colaterais, outras vias de administração foram desenvolvidas, entre elas a intravesical, transdérmica, intravaginal e retal. Em pacientes em regime de cataterismo intermitente, a administração intra-vesical de oxibutinina na dose de 0,2 mg/Kg pode ser uma alternativa, permitindo a obtenção de níveis séricos mais elevados e com melhor tolerabilidade. A via transdérmica de liberação prolongada ainda se encontra em fase de estudos clínicos, mas parece evitar os picos plasmáticos, mantendo uma taxa plasmática de oxibutinina e N-DEO mais estáveis, apresentando resultados com efeitos colaterais inferiores à via oral.
O uso de oxibutinina promove uma redução dos episódios de urge-incontinência de até 88%, com incidência de boca seca de 87% na dosagem habitual, contra 68% na oxibutinina de ação prolongada. O risco relativo de boca seca em relação a placebo é de 3,23. As incidências de constipação, sonolência e tontura são 30-31%, 38-40% e 28-38%, respectivamente15;16.

Tolterodina

Tartarato de Tolterodina é outra amina terciária com potente ação anti-muscarínica que demonstrou em modelos experimentais in vitro e in vivo uma afinidade 8 vezes maior pelos receptores muscarínicos da bexiga (M2) em relação a glândulas salivares15-16. Esta afinidade lhe confere um melhor perfil de tolerabilidade, comprovado também em estudos clínicos17. Sua dose habitual é de 2mg tomados duas vezes ao dia (TABELA 1). Estudos clínicos mostraram uma redução de 40 a 60% no número de episódios de urge-incontinência e de cerca de 20% do número de micções em pacientes recebendo tolterodina nesta dosagem. Além disso, a baixa incidência de efeitos colaterais propiciou uma significativa maior adesão ao tratamento em comparação com pacientes tratados com oxibutinina17. Sua formulação de liberação prolongada (DLP) de 4mg em dose única diária, leva a um nível plasmático mais estável, evitando picos e nadires, com redução de 71 a 83% dos episódios de urge-incontinência, sendo 18% mais eficaz que sua forma normal. As taxas de boca seca variam de 12,9 a 23% na DLP, contra 30% na dosagem normal. O risco relativo de boca seca em relação a placebo é 3,37. As incidências de constipação, tontura e sonolência permanecem em 6-7%, 2% e 3%, respectivamente.

Darifenacina

Trata-se de um anticolinérgico mais seletivo aos receptores M3, reduzindo os efeitos secundários ao bloqueio dos receptores M1 e M2. A dose usual inicial é de 7,5mg, podendo chegar à 15mg após titulação (TABELA 1). Estudos demonstram que é eficaz no tratamento e melhora da qualidade de vida de pacientes que tem bexiga hiperativa15;16;19. Os efeitos colaterais apresentam as seguintes freqüências: constipação (14 e 21%, nas doses de 7,5 e 15mg), distúrbios visuais e boca seca (20 à 35%). Os efeitos centrais são muito reduzidos em virtude da seletividade e baixa penetração no sistema nervoso central. Desta forma, uma vantagem da darifenacina é a possibilidade de utilização sem efeitos neurológicos ou cardíacos20. Comparada à oxibutinina, a incidência de boca seca é de 13% contra 36%.

Solifenacina

É um anti-muscarínico específico aos receptores M2 e M3, com longa duração de ação, o que permite uma dose única diária. Disponível em duas dosagens (de 5 e 10mg), com pico de concentração entre 3 a 8 horas e meia-vida de 50 horas. Apresenta boa resposta clínica sobre o número de micções, episódios de urgência e urge-incontinência, melhorarando a qualidade de vida. O risco relativo de boca seca em relação a placebo é de 3,6215;16;21.

Trospium

Trata-se de uma amina quaternária que tem como vantagens sobre as terciárias o fato de não ultrapassar a barreira hemato-encefálica, evitando portanto efeitos sobre o sistema nervoso central. Sua biodisponibilidade é de 6%. Apresenta afinidade aos receptores M1 e M3 e a dosagem recomendada de 20mg duas vezes ao dia. Apresenta também melhora da capacidade vesical antes da primeira contração, diminuindo assim a polaciúria e urge-incontinência. Tem efeito benéfico sobre a qualidade de vida. O risco relativo de boca seca em relação a placebo é de 2,66 e a incidência de constipação varia de 10 a 20%15;16.

Propiverina

Amina terciária de ação mista como a oxibutinina, tem efeitos anticolinérgicos e musculotrópicos. Estudos iniciais sugerem uma eficácia semelhante à oxibutinina, com menor incidência de boca seca15;22.

AGONISTAS BETA-ADRENÉRGICOS

Os receptores beta-adrenérgicos são encontrados no corpo vesical e provocam relaxamento vesical pela liberação de noradrenalina do sistema nervoso simpático. Desta forma, um agonista beta-adrenérgico pode ser potencialmente benéfico no tratamento da bexiga hiperativa. Sabe-se que os receptores β3-adrenérgicos predominam na musculatura detrusora. Outros estudos mostram que β-adrenoceptores no urotélio modulam a função vesical pela liberação de fator de inibição da contração vesical. Drogas como a GW427353, β3- agonista, vêm sendo testadas, porém aguardam validação clínica23.

ANTAGONISTAS ALFA-1-ADRENOCEPTORES

Estudos indicam que receptores α1A-adrenérgicos podem estar envolvidos na contração vesical, explicando desta forma a melhora não só dos sintomas obstrutivos quanto dos irritativos pela uso de alfa bloqueadores como a doxazosina e a tamsulosina. Outra hipótese é que os antagonistas α1A-adrenérgicos agiriam no sistema nervoso central e medula, modulando a resposta irritativa e nociceptiva. Apesar destes estudos, o seu uso no tratamento da bexiga hiperativa ainda não é indicado rotineiramente23.

TAQUICININAS

São uma família de peptídeos que incluem a substância P, neurocinina A e B. As taquicininas liberadas nos aferentes vesicais agem via receptores NK2; experimentalmente, um antagonista NK2 pode reduzir a hiperatividade detrusora. Outra maneira de controle vesical é através de receptores NK1 na medula. Encontra-se em fase de testes clínicos23.

ATIVADORES DE CANAIS DE POTÁSSIO

Canais de potássio são importantes na regulação da excitabilidade celular. Estudos experimentais mostraram que ativadores de canais de potássio podem inibir a contração detrusora. Inicialmente, as drogas não apresentavam seletividade à bexiga, proporcionando efeitos vasculares importantes. Novas drogas com maior seletividade para o trato urinário inferior foram desenvolvidas, apresentando bons resultados experimentais em animais, porém ainda não transponíveis à bexiga humana in vivo23;24.

VANILÓIDES

A família dos receptores de potencial transiente (TRP) de canais de cálcio não-seletivos desempenha papel importante em vários processos fisiológicos. O receptor vanilóide TRPV1 desta família é encontrado em nervos sensitivos e urotélio vesical, e recentemente descobriu-se sua associação na patogênese da bexiga hiperativa.
A capsaicina, uma neurotoxina potente, dessensibiliza as fibras C aferentes via TRPV1. Sua aplicação intra-vesical mostrou algum efeito benéfico, porém efeitos colaterais como dor e irritação vesical limitam seu uso25;26.
A resiniferatoxina, obtida da Euphorbia resinfera, também é um agonista TRVP1, que também dessensibiliza as fibras C, porém de maneira mais seletiva e consequentemente com menos efeitos colaterais. Sua instilação intra-vesical permite melhora da capacidade de armazenamento vesical por um período de até 4 semanas. Em altas doses (50 a 100nmol), produz melhora clínica sustentada por até 12 meses em 50% dos casos. Outro estudo com 4 instilações semanais de 10nmol mostrou que após 3 meses houve 62% de melhora, mantida por 6 meses em 50% dos casos26;27.

TOXINA BOTULÍNICA

A toxina botulínica, derivada da Clostridium botulinum, é uma das toxinas mais potentes. Existem 7 subtipos de toxinas, sendo que a tipo A é a mais relevante (BTX-A). Ela age principalmente diminuindo a liberação de acetilcolina da membrana pré-sináptica dos nervos colinérgicos, provocando bloqueio de longa duração. BTX-A melhora os sintomas de urgência, frequência e qualidade de vida, com mínimos efeitos colaterais (o principal é a retenção urinária)28;29. Sua indicação atual se faz para os casos refratários a tratamento farmacológico inicial com anticolinérgicos. A aplicação da medicação se dá através de cistoscopia e injeção da medicação diretamente no músculo detrusor30. A dose ideal e os locais de injeção ainda são objetos de estudo, sendo geralmente utilizadas 100 a 200U para os casos idiopáticos e 200 a 300 U para os neurogênicos. A duração de seus efeitos varia de 3 a 12 meses, e a re-injeção após este período pode ser realizada.

Drogas de ação no SNC:

  1. Drogas estimulantes dos receptores do ácido g-amino-butírico (GABA): O GABA atua em receptores específicos no SNC e na periferia, inibindo a contração detrusora. O GABA e a glicina são, provavelmente os mais importantes mediadores inibitórios ao nível de SNC. Drogas atuando a este nível tendem a inibir o reflexo da micção. O Baclofen constitui-se na principal droga deste grupo, sendo um agonista de receptores GABAB. Atua reduzindo a excitabilidade dos neurônios motores e interneurônios em nível espinal. Apesar de seu principal sítio de ação ser medular, também apresenta ação em níveis superiores. Sua ação sobre a espasticidade decorre da normalização da atividade dos inter-neurônios e da redução da atividade dos neurônio motores(31). Esta droga é útil no tratamento da espasticidade de músculos esqueléticos decorrentes de várias causas como esclerose múltipla e traumatismo raqui-medular (TRM). Requer titulação de dose e, em geral, inicia-se com uma dose de 5 mg duas vezes ao dia aumentando-se a dose progressivamente até um máximo de 20 mg 4 vezes ao dia. Efeitos colaterais incluem tonturas, insônia, alterações cutâneas, prurido e fraqueza. A retirada da droga também deve ser gradual32. Quando tomado por via oral, o baclofen propicia pequena concentração liquórica e pouco efeito sobre o trato urinário. Contudo, pode ser administrado via intra-tecal através de bombas de liberação. Nestas condições, além de atuar sobre a espasticidade de membros inferiores reduz a dissinergia vésico-esfincteriana e a hiperatividade detrusora33;34. Portanto o uso desta droga é geralmente reservado a pacientes neuropatas onde a hiperatividade detrusora está associada a espasticidade de membros requerendo tratamento.
  2. Drogas que aumentam a concentração de Serotonina (5HT) e noradrenalina (Nor) no SNC: A 5HT e a Nor parecem atuar como inibidores da contratilidade vesical em animais portadores de bexiga hiperativa induzida quimicamente além de aumentar a atividade esfincteriana avaliada por eletromiografia nestes animais. Estas observações justificariam o uso de drogas como a duloxetina que inibe a recaptura destas substâncias (aumentando sua concentração nas sinapses) para o tratamento da hiperatividade detrusora. Contudo, em estudos clínicos, esta droga não se revelou eficaz para o tratamento desta condição mas mostrando apenas alguma eficácia na melhora da função esfincteriana35;36.
  3. Antidepressivos tricíclicos: Os antidepressivos tricíclicos, em especial a imipramina, têm sido usados há vários anos no tratamento da hiperatividade detrusora. Estas drogas tem um efeito farmacológico complexo, incluindo uma ação anticolinérgica sistêmica intensa e bloqueio da recaptação de serotonina37. Perifericamente, a imipramina possui um importante efeito anticolinérgico porém, seu efeito antimuscarínico direto sobre a musculatura detrusora é pequeno. Parece apresentar um efeito relaxante direto sobre esta musculatura. A dose terapêutica é de 25 mg via oral 3 a 4 x ao dia. Em idosos recomenda-se reduzir a dose pela metade. Pelo seu diferente mecanismo de ação pode ser utilizada em associação com antimuscarínicos. Em crianças portadores de enurese a dose recomendada é de 0.25 mg/Kg/dia divididos em 2 a 3 tomadas.
    Além dos efeitos colaterais comuns aos anticolinérgicos a imipramina pode levar a efeitos decorrentes de sua atuação no SNC, tais como: fraqueza, fadiga, sintomas de Parkinson e redução do nível de consciência. Em cardiopatas pode propiciar o surgimento de arritmias. Crianças são particularmente propensas aos efeitos cardiotóxicos desta droga e seu uso nesta população deve ser bastante criterioso.42 Como todos antidepressivos tricíclicos esta droga é formalmente contraindicada em associação com inibidores da mono-amino oxidase (MAO) pela potencialização de efeitos inibitórios podendo levar ao coma38;39.
 
 
Tabela 1. Principais agentes farmacológicos para tratamento da Bexiga Hiperativa disponíveis no Brasil.

Agentes Anticolinérgicos

Dose* (adultos)

Cloridrato de Oxibutinina (Retemic, Incontinol, Urazol, Frenurin)

5 mg 3x/ dia
10 mg LP **1x/ dia

Tartarato de Tolterodina (Detrusitol)

2 mg 2x/ dia
4 mg LP** 1x / dia

Darifenacina (Enablex)

7,5 mg 1x/ dia

Imipramina

25 mg 2-3x/ dia

*Dose recomendada padrão, podendo ser necessárias dose menores em crianças, idosos e pacientes com comorbidades
**Liberação prolongada

 
 
 

 

   
 
Referências
 
   
  1. Abrams P, Cardozo L, Fall M et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: Report from the standardisation sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn; 21(2):167-178, 2002

  2. Andersson KE, Appell R, Cardozo LD et al. The pharmacological treatment of urinary incontinence. BJU Int ; 84(9):923-947, 1999.

  3. Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol ; 20(6):327-336, 2003

  4. Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S et al. Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol ; 50(6):1306-1314, 2006.

  5. Reeves P, Irwin D, Kelleher C et al. The current and future burden and cost of overactive bladder in five European countries. Eur Urol ; 50(5):1050-1057, 2006.

  6. Ouslander JG. Management of overactive bladder. N Engl J Med ; 350(8):786-799, 2004.

  7. Scarpero HM, Dmochowski RR. Muscarinic receptors: what we know. Curr Urol Rep ; 4(6):421-428, 2003.

  8. de Groat WC. A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 1997; 50(6A Suppl):36-52, 1997.

  9. Kumar V, Cross RL, Chess-Williams R et al. Recent advances in basic science for overactive bladder. Curr Opin Urol ; 15(4):222-226, 2005

  10. de Groat WC. The urothelium in overactive bladder: passive bystander or active participant? Urology ; 64(6 Suppl 1):7-11, 2004

  11. Hashim H, Abrams P. Overactive bladder: an update. Curr Opin Urol ; 17(4):231-236, 2007

  12. Andersson KE, Appell R, Cardozo LD et al. The pharmacological treatment of urinary incontinence. BJU Int ; 84(9):923-947, 1999.

  13. Massad CA, Kogan BA, Trigo-Rocha FE. The pharmacokinetics of intravesical and oral oxybutynin chloride. J Urol ; 148(2 Pt 2):595-597, 1992

  14. Rovner ES, Gomes CM, Trigo-Rocha FE et al. Evaluation and treatment of the overactive bladder. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo ; 57(1):39-48, 2002.

  15. Muhlstein J, Deval B. [Anticholinergic drugs in overactive bladder]. Gynecol Obstet Fertil ; 36(1):90-96, 2008
  16. Staskin DR, MacDiarmid SA. Using anticholinergics to treat overactive bladder: the issue of treatment tolerability. Am J Med ; 119(3 Suppl 1):9-15, 2006.

  17. Abrams P, Freeman R, Anderström C et al. Tolterodine, a new antimuscarinic agent: as effective but better tolerated than oxybutynin in patients with an overactive bladder. Br J Urol ; 81(6):801-810, 1998.

  18. Kreder K, Mayne C, Jonas U. Long-term safety, tolerability and efficacy of extended-release tolterodine in the treatment of overactive bladder. Eur Urol ; 41(6):588-595, 2002.

  19. Chapple C, Steers W, Norton P et al. A pooled analysis of three phase III studies to investigate the efficacy, tolerability and safety of darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist, in the treatment of overactive bladder. BJU Int ; 95(7):993-1001, 2005.

  20. Kay G, Crook T, Rekeda L et al. Differential effects of the antimuscarinic agents darifenacin and oxybutynin ER on memory in older subjects. Eur Urol ; 50(2):317-326, 2006.

  21. Cardozo L, Lisec M, Millard R et al. Randomized, double-blind placebo controlled trial of the once daily antimuscarinic agent solifenacin succinate in patients with overactive bladder. J Urol ; 172(5 Pt 1):1919-1924, 2004.

  22. Chapple CR, Gormley EA. Developments in pharmacological therapy for the overactive bladder. BJU Int ; 98 Suppl 1:78-87, 2006.

  23. Sellers DJ, McKay N. Developments in the pharmacotherapy of the overactive bladder. Curr Opin Urol ; 17(4):223-230, 2007

  24. Chapple CR, Patroneva A, Raines SR. Effect of an ATP-sensitive potassium channel opener in subjects with overactive bladder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study (ZD0947IL/0004). Eur Urol ; 49(5):879-886, 2006.

  25. Cruz F. Desensitization of bladder sensory fibers by intravesical capsaicin or capsaicin analogs. A new strategy for treatment of urge incontinence in patients with spinal detrusor hyperreflexia or bladder hypersensitivity disorders. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct ; 9(4):214-220, 1998.

  26. Kim DY, Chancellor MB. Intravesical neuromodulatory drugs: capsaicin and resiniferatoxin to treat the overactive bladder. J Endourol ; 14(1):97-103, 2000.

  27. Lazzeri M, Spinelli M, Beneforti P et al. Intravesical resiniferatoxin for the treatment of detrusor hyperreflexia refractory to capsaicin in patients with chronic spinal cord diseases. Scand J Urol Nephrol ; 32(5):331-334, 1998.

  28. Karsenty G, Denys P, Amarenco G et al. Botulinum toxin A (Botox) intradetrusor injections in adults with neurogenic detrusor overactivity/neurogenic overactive bladder: a systematic literature review. Eur Urol ; 53(2):275-287, 2008.

  29. Apostolidis A, Dasgupta P, Fowler CJ. Proposed mechanism for the efficacy of injected botulinum toxin in the treatment of human detrusor overactivity. Eur Urol ; 49(4):644-650, 2006.

  30. Mascarenhas F, Cocuzza M, Gomes CM et al. Trigonal injection of botulinum toxin-A does not cause vesicoureteral reflux in neurogenic patients. Neurourol Urodyn 2007.

  31. Milanov, I.G. Mechanisms of baclofen action on spasticity. Acta Neurol. Scand., 85: 305, 1992.

  32. Roy, C.W. and Wakefield, I.R.: Baclofen pseudopsychosis: case report. Paraplegia,24: 318, 1986.

  33. Bushman, W., Steers, W.D., and Meythaler, J.M.: Voiding dysfunction in patients with spastic paraplegia: urodynamic evaluation and response to continuous intrathecal baclofen. Neurourol. Urodyn., 12: 163, 1993.

  34. CoffeY, J.R., Cahill, D., Steers, W., Park, T.S., Ordia, J., Meythaler, J., Herman, R., Shetter, A.G., Levy, R., and Gill, B.: Intrathecal baclofen for intractable spasticity of spinal origin: results of a long-term multicenter study. J. Neurosurg., 78: 226, 1993.

  35. Thor, K.B. and Katofiasc, M.A.: Effects of duloxetine, a combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, on central neural control of lower urinary tract function in the chloralose-anesthetized female cat. J. Pharmacol. Exp. Ther., 274: 1014, 1995.

  36. Andersson, K.E. Treatment of overactive bladder: other drug mechanisms. Urology, 55 (5A. Suppl. ): 51, 2000.

  37. Baldessarini, K.J. Durgs in the treatment of psychiatric disorders. In: The pharmacological basis of therapeutics. Edited by A.G. Gilman, L.S. Goodman, T.W. Rall, and F. Murad, London: McMillan Publishing Co. pp. 387-445,1985.(31)

  38. Raezer, D.M., Benson, G.S., Wein, A.J., and Duckett, J.W.J.: The functional approach to the management of the pediatric neuropathic bladder: a clinical study. J. Urol., 117: 649, 1977. (39) Rovner, E.S., Gomes, C.M., Rocha, F. E. T., Arapi, Sami; Wein, A. Evaluation and treatmente of the overactive bladder. Revista do Hospital das Clínicas (FMUSP), 57(1): 39-48, 2002.

  39. Rovner, E.S., Gomes, C.M., Rocha, F. E. T., Arapi, Sami; Wein, A. Evaluation and treatmente of the overactive bladder. Revista do Hospital das Clínicas (FMUSP), 57(1): 39-48, 2002.

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